Eine Clique New Yorker Frauen Anfang 20 steht im Mittelpunkt dieser Serie mit halbstündigen Episoden, die Autorin/Regisseurin/Darstellerin Lena Dunham und die Comedy-Veteranen Judd Apatow und Jenni Konner verantworten.
Das College haben die Girls hinter sich - aber wie geht es jetzt weiter? Hannah (Dunham) hat ihr Studium der Geisteswissenschaften schon vor zwei Jahren abgeschlossen, spürt in sich das Talent einer erfolgreichen Autorin, aber um ihre Memoiren zu schreiben, müsste sie erst einmal etwas Berichtenswertes erleben. Doch als ihre Eltern ohne Vorwarnung den Geldhahn zudrehen, gestaltet sich Hannahs Großstadtexistenz als endlose Serie peinlicher Probleme. Und es wird auch nicht einfacher dadurch, dass ihre Leidenschaft für den exzentrischen Schauspieler/Tischler Adam auf keine Gegenliebe stößt, obwohl sie gelegentlich die Nacht zusammen verbringen - falls er sich dazu herablässt, auf ihre SMS zu reagieren. Wenn ihr die herbe Realität der Mietzahlungen und Rechnungen zu viel wird, weint sich Hannah bei ihrer pragmatischen besten Freundin und Mitbewohnerin Marnie aus, die einen echten Job in einer Kunstgalerie und einen noch echteren Freund hat - wobei sie allerdings nicht zugeben würde, dass sie beide nicht liebt. Unterdessen taucht ihre traumhaft aussehende britische Freundin Jessa auf, die ebenso viele Länder bereist wie Lover verschlissen hat und jetzt bei ihrer naiven jüngeren Cousine Shoshanna einzieht. Im Verlauf der zehn Episoden der ersten Staffel versuchen die vier Girls herauszufinden, was sie eigentlich erwarten - vom Leben, von den Jungs, von sich selbst und voneinander.