Leonard und Sheldon sind brilliante Physiker - Genies im Labor, aber was das Zwischenmenschliche betrifft ziemlich ungeschickt, wobei ihre schöne und abenteuerlustige Nachbarin Penny versucht ihnen auf die Sprünge zu helfen. Aber während Leonard nach der Liebe sucht, reicht es Sheldon mit seiner platonischen Partnerin, der Neurobiologin Amy Farrah Fowler zu chatten oder mit ihrem stetig wachsenden Universum von Freunden wie zum Beispiel den Wissenschaftlern Raj Koothrappali und Howard Wolowitz dreiseitiges Star Trek Schach zu spielen.
